建立中国人自己的基因组技术体系路有多远
“唐尧”基因组相关研究成果发表在《基因组蛋白质组与生物信息学报》上，图为当期杂志封面。受访者供图
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采 写：本报记者 操秀英
策 划：刘 恕 李 坤
何忠(化名）没有想到，自己身上不到20毫升的血液样本，竟成就了一项被中国工程院院士、哈尔滨医科大学党委书记张学评价为“我国乃至世界范围内里程碑式的事件”的成果。
利用何忠的血液样本，北京大学人民医院教授高占成团队和中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）研究员康禹团队首次在世界范围内成功完成从端粒到端粒的中国人全基因组，获得包括Y染色体在内的高质量真实人类二倍体以及完整无间隙的全基因组参考序列（44+XY）。
因为这个采样点位于山西省临汾市——几千年前尧帝建立的古唐国遗址附近，研究团队将该参考基因组命名为“唐尧”。
在人们印象中，人类基因组图谱早已公布，如今普通人的基因组也很容易被测出来。为何“唐尧”基因组会被评价为“里程碑式的事件”，这一基础研究领域的突破意味着什么？科技日报记者对此进行了采访。
现有人类参考基因组用于中国人有偏差
这是一项由临床应用需求催生的基础研究。
过去几十年，北京大学人民医院呼吸与危重症医学科主任高占成的主要工作是接诊来自全国各地的呼吸科疑难杂症患者。他带领团队首次诊断出多例孤儿肺病，如弥漫性肺淋巴管瘤病、肺泡蛋白沉积症等。
诸多案例丰富了他的医学实践，但也给他带来了诊疗困惑。不少疾病综合征在不同种族人群中的临床表现存在不小的差异。
“目前所有的肿瘤、遗传病等测序诊断报告，均根据美国主导的GRCh37/38为人类参考基因组序列来判定正常或变异。”高占成说，GRCh37/38是来自多个人类个体基因组序列嵌合而成的一套基因组，主要来源是非洲和欧洲人。它不但不完整、错误多，而且难以代表中国乃至亚裔族群。
以遗传性肺囊性纤维化为例，这种病在欧美白人中表现为跨膜氯离子转录因子突变导致的功能缺失。但在中国患者中，该转录因子突变的发生率要小得多。
“预测疾病风险和诊疗时，对于亚洲人种而言，仅对照现有参考组，可能会产生较大的偏差。”高占成说，这种偏差还会影响靶向药物的研发。
2003年，国际知名药厂阿斯利康在全球率先研发成功表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）——吉非替尼，适用于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的非小细胞肺癌患者。
随后的研究发现，EGFR基因突变存在明显的种族特异性。中国和东亚种族不吸烟肺腺癌患者的突变率明显高于欧美白人患者。
“目前的主流观点认为，不同人种基因组之间的差别只有千分之一。但从临床实践来看，实际差别可能远大于这个数字。”高占成说，“所以，我们有必要构建中国人自己的参考基因组。”
但对于一个临床医生来说，这是个全新且较难攻克的课题。
2020年，一个合适的契机到来。
这一年，设在山西省临汾市中心医院的高占成呼吸病学山西工作室开始筹建。
“这个工作室绝不能仅仅挂个牌子，要有具体的课题，能解决实实在在的问题。”高占成说，绘制中国人自己的参考基因图谱被提上日程。
他立即联系他带的第一个博士生，也是多年的合作伙伴——中国科学院北京基因组研究所研究员康禹。
“我当然很高兴能参与这项工作。”康禹说，“我们判断，现在的技术发展是构建中国人参考基因组的最佳时机，可以让我们以较少花费、较短时间完成这件事情。”
为中国人基因组研究提供更准确的坐标系
何忠何许人？为什么何忠的基因组就可以称为参考基因组？
康禹说，选择合适的样本是第一步。悠久的历史、多样的地理气候环境，塑造了中华民族独特的遗传多样性。“‘唐尧’基因组是研究的起点，我们决定从人数最多的汉族开始。”康禹说。
“构建中国人自己的参考基因图谱，目的是为了更好地服务现代医学应用，所以样本需要更好地代表现代中国人的基因组特征。”康禹说，最终他们确定的样本来自一名现在生活在山西省洪洞县一个古老村庄的健康男青年——何忠。
这个地区是明代洪洞移民，即历史上有名的“大槐树”移民的起点。600多年前的这场迁徙持续了近半个世纪，大量移民遍布中国各地，有些进入东南亚。“我们认为何忠的基因组有望成为现代汉族人群的代表。”高占成说。
根据祖源分析，“唐尧”基因组的绝大部分为东亚人群特征。“这个样本的Y染色体的分型在中国除了新疆、西藏等地外都有广泛分布，极具代表性。”康禹说。
“唐尧” 基因组提示了中国人和欧洲人基因组水平的显著差异。对照国际科学团队“端粒到端粒（T2T）”联盟（以下简称“T2T”联盟）于2022年发布的新版本人类参考基因组 T2T-CHM13，中国舆情网，“唐尧”显示出11%差异序列和5%差异基因。
中国科学院院士陈润生说，“唐尧”弥补了汉族高质量基因组的空白，完整的中国人基因组序列的发布，也将改变以往认为不同人种基因组之间只有千分之一区别的认知。
张学认为，“唐尧”基因组将为汉族中国人基因组研究提供更准确的定位基因和变异的坐标系，同时解决欧洲血源参考基因组不适于中国人基因组研究的技术障碍。这将为我国医学基因组研究，包括遗传病诊断、常见病风险预测、肿瘤基因组变异、药物基因组学等领域，建立技术体系和质量基准。
中国工程院院士程京认为，“唐尧”基因组测序分析工作不仅具有非常重要的跨学科、跨领域的基础研究意义和应用价值，而且从DNA水平上回答了“何以中国人”这个重要的社会科学问题，将帮助我们回答中国人起源、迁徙、历史沿革和交流等问题。
用两年时间完成国际领先的质量标准
配置最先进的测序仪器和最精干的研发人员，“唐尧”项目以最快速度启动。仅用了不到两年时间，2023年8月，项目组获得何忠的完整无间隙高质量基因组序列。
结果超出课题组的预期。
经国际通用的评估基因组质量的重要工具Merqury评估，“唐尧”的质量值达到了参考基因组的质量标准，质量值为Q74.69，而T2T-CHM13的质量值为Q73.94。
“这个数字说明我们的参考基因组的错误更少，拼接质量高于T2T-CHM13。”康禹说。
将时间指针拨回到30多年前。1990年，在生命科学领域被誉为“登月计划”的人类基因组计划启动。11年后，该计划发布了人类基因组工作草图。又过了两年，研究人员公布了当时被称为人类基因组“完成图”。
此后数年，研究团队不断完善人类基因组空白区，但仍有约8%的序列缺失。
